Peter Parker, Tobey Maguire, es un tímido estudiante de instituto, intelectualmente brillante pero poco hábil socialmente. Durante una visita a un laboratorio de genética de la Universidad de Columbia es picado por una araña radiactiva. Esto provoca en él un cambio que le otorga poderes sobrehumanos arácnidos: Fuerza proporcional a la de un insecto, capacidad de adherirse a las paredes, capacidad para segregar y lanzar redes similares a las telarañas y un "Sentido Arácnido" que le advierte de los peligros que le pueden acechar. Las telarañas que Peter Parker pueden alcanzar los 600 pies de distancia en dirección perpendicular y pueden resistir hasta 160 lb por milimetro, lo que significa que pueden resistir mucho peso sin que se quiebren.
Convertido en Spider-Man (Hombre Araña), se enfrentará al mal que acecha la ciudad por la noche y durante el día deberá de enfrentarse a los problemas de cualquier adolescente, entre ellos, problemas de amor hacia Mary Jane Watson (Kirsten Dunst) que está saliendo con su amigo Harry Osborn (James Franco) pero que a su vez es el hijo de su enemigo más poderoso, Norman Osborn (Willen Dafoe) que en su alter ego como Duende Verde pretende asesinarle.
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